BG视讯

　　2015年2月12日，BG视讯杨运桂研究组与BG视讯动物研究所周琪研究组及BG视讯遗传与发育生物学研究所王秀杰研究组，整合三方在RNA m6A甲基化、干细胞和生物信息的研究优势，相助开展“RNA m6A甲基化的位点选择性机制及其调控成体细胞重编程研究”，发明了RNA m6A甲基化位点选择性机制及调控细胞重编程主要功效，研究效果以“m6A RNA methylation is regulated by microRNAs and promotes reprogramming to pluripotency”为题揭晓在Cell 子刊 Cell Stem Cell，并被选为16卷第3期封面特写报道。 

　　腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰 (N6-methyladenosine, m6A) 是高等生物mRNA中含量最为富厚的在进化上守旧的修饰之一。m6A修饰具有序列特异性、甲基化位点选择性及修饰水平动态性特征，由RNA m6A甲基转移酶复合物WTAP/METTL3/METTL14催化形成及去甲基化酶ALKBH5和FTO催化去甲基化，并被连系卵白YTHDF2和YTHDC1识别。m6A修饰调控靶基因mRNA的稳固性及选择性剪切。可是m6A的漫衍特征、形成选择性机制和在细胞运气决议中的作用在很洪流平上还属未知。 

　　使用生化、干细胞、基因组学、生物信息学等多条理手艺手段，相助团队发明m6A修饰和非编码microRNA在配相助用底物mRNA上的位点具有物理空间相关性：1-部分反向匹配潜在m6A修饰RRACH序列的非编码microRNA能够介导其连系的mRNA RRACH位点m6A甲基化；2-另一部分不反向匹配潜在m6A修饰RRACH序列的非编码microRNA能够介导连系的mRNA位点周围的RRACH序列被甲基化。在人和小鼠细胞中，过表达microRNA或其加工酶Dicer，可以显著增添mRNA m6A修饰水平，而敲低两者之一则导致m6A修饰水平下降。Dicer可以调控m6A甲基转移酶催化亚基METTL3在细胞核内核小斑的定位。Dicer和microRNA均可以调控METTL3连系mRNA的亲和力。过表达野生型microRNA可导致连系的mRNA甲基化位点m6A修饰水平升高，而突变体microRNA连系的新的mRNA位点原来为非甲基化位点则可以检测到高m6A修饰水平。Dicer和microRNA的表达水平转变并不会影响m6A修饰的甲基转移酶METTL3和去甲基化酶ALKBH5和FTO的卵白表达水平，说明晰非编码microRNA能够调控RNA m6A甲基转移酶选择底物mRNA的甲基化位点。 

　　通过过表达RNA m6A甲基转移酶催化亚基METTL3，可以显著提高小鼠成纤维细胞转化为多能性干细胞的重编程效率，而敲低METTL3则显著降低小鼠成纤维细胞的重编程效率；并且使用抑制m6A形成的小分子抑制剂环亮氨酸处置惩罚和敲低METTL3效果一致，都可以显著降低小鼠成纤维细胞的重编程效率；METTL3调控了细胞多能性因子Oct4、Sox2、Klf4和Myc的表达。 

　　该项效果展现了非编码microRNA调控RNA m6A甲基转移酶选择底物mRNA的甲基化位点机制和RNA m6A修饰调控细胞重编程主要功效。为进一步研究m6A的生物功效和RNA表观遗传提供了依据，为研究与正常心理（如干细胞干性维持和分解）或异常病理生命活动（如恶性肿瘤等）关联分子机理提供了新的表观调控研究偏向。 

　　该研究获得科技部重大研究妄想、中科院战略性先导专项、国家自然科学基金等项目的资助。 

RNA m6A甲基化位点选择性机制及其调控细胞重编程主要功效

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